Bereits Anfang der 1990er Jahre entwickelte John Cameron Mitchell zusammen mit dem Musiker Stephen Trask Songs und Geschichten rund um die Kunstfigur Hedwig, in die auch viele persönliche Erfahrungen des Autors mit einflossen. So verbrachte Mitchell einen Teil seiner Kindheit im geteilten Berlin, inspiriert wurde er aber auch durch eine Babysitterin in seinem Elternhaus, die sich nebenher als Prostituierte verdingte.

Nach ersten Auftritten im New Yorker Szeneclub »Squeezebox« feierte das Stück am 27. Februar 1997 Premiere im »Westbeth Theatre Center« mit Mitchell in der Hauptrolle, während Trask und seine Band »The Angry Inch« verkörperten. Am 14. Februar 1998 ging es schließlich Off-Broadway ins »Jane Street Theatre«, wo sich die Show sofort zum Hit entwickelte.

Es folgten zwei Auszeichnungen bei den OBIE (Off-Broadway) Awards, vier Nominierungen für die renommierten Drama Desk Awards sowie eine Grammy-Nominierung für das beste Musical Show Album. Nach dreijähriger Spielzeit folgte eine Tournee durch die USA (wobei die Produktion in L.A. von David Bowie koproduziert wurde) sowie in Kanada, Spanien, Island, Italien, Deutschland, den Philippinen, Puerto Rico, Brasilien, Österreich und im Vereinigten Königreich.

2001 kam der Stoff als Produktion der »New Line Cinema« in die Kinos – Mitchell agierte hier erneut als Hauptdarsteller, Regisseur und Drehbuchautor. Der Film erhielt nach seiner Uraufführung den Regie- und den Publikumspreis beim renommierten Sundance Film Festival sowie über 18 weitere Auszeichnungen – unter anderem den »Teddy Award« bei der Berlinale 2001 als bester Film sowie die Ehrung als bester ausländischer Film beim British International Film Festival.

2004 erschien das Tribut-Album »Wig In A Box« unter Beteiligung internationaler Stars wie Cyndi Lauper, Rufus Wainwright, Ben Folds, Yoko Ono und vielen anderen. Coverversionen von Hedwigs Songs wurden unter anderem von Meatloaf und »Type O Negative«  aufgenommen. Sie stehen in einer Reihe mit unzähligen »Hedheads« auf der ganzen Welt, die Hedwig lieben und sie zu einer kultisch verehrten Figur gemacht haben.